แอนติบอดีโพลิเมอร์สามารถกำหนดเป้าหมายและกำจัดเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ

Anonim

ทีมวิจัยร่วมจากรัสเซียและสหราชอาณาจักรได้แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการพัฒนายาต้านมะเร็งชนิดใหม่ขึ้นอยู่กับ nanoMIP หรือ "antibodies พลาสติก" NanoMIPs เป็นโพลิเมอร์สังเคราะห์ที่สามารถทำหน้าที่เป็นแอนติบอดีซึ่งมีผลผูกพันกับโปรตีนเป้าหมายบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง วิธีนี้อาจนำไปสู่การเปลี่ยนกระบวนทัศน์ในการพัฒนาวิธีการใหม่ในการรักษาโรคมะเร็ง ทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยเลสเตอร์มหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอนสถาบันวิทยาศาสตร์วิทยาแห่งราชบัณฑิตยสถานวิทยาศาสตร์แห่งรัสเซียและสถาบันฟิสิกส์และเทคโนโลยีมอสโก ผลการวิจัยได้รับการเผยแพร่ใน Nano Letters

ข้อบกพร่องหลักของยาต้านมะเร็งส่วนใหญ่คือความจำเพาะต่ำและผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้อง เคมีบำบัดแบบแผนมุ่งเป้าไปที่การแบ่งเซลล์โดยไม่มีข้อยกเว้นดังนั้นทั้งเซลล์ที่แข็งแรงและเซลล์มะเร็งจะได้รับผลกระทบ

อย่างไรก็ตามความก้าวหน้าในการวิจัยโรคมะเร็งได้ก่อให้เกิดความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกของโมเลกุลและเป็นตัวแทนหลักในการพัฒนาเนื้องอก การค้นพบใหม่ ๆ ช่วยให้สามารถใช้ยาต้านมะเร็งชนิดใหม่ที่สามารถแยกแยะระหว่างเซลล์ที่มีสุขภาพดีและมะเร็งได้ด้วยการทำหน้าที่ในระดับโมเลกุลเป้าหมาย

เนื่องจากเซลล์ในเนื้องอกได้รับการแบ่งอย่างรวดเร็วพวกเขาพึ่งพาสารคงที่ของสารกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์และการงอกของเซลล์ สารเหล่านี้เรียกว่าเป็นปัจจัยการเจริญเติบโตมาจากด้านนอกเซลล์และสามารถระบุได้ด้วยตัวรับโปรตีนที่สอดคล้องกันบนผิวเซลล์ ปัจจัยภายนอกเหล่านี้กระตุ้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์กระตุ้นการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง มันเปิดออกที่รับโปรตีนบนพื้นผิวเซลล์มักจะ overexpressed - นั่นคือ synthesized ในส่วนเกินในเนื้องอกที่เป็นของแข็งต่างๆ

กว่าสองทศวรรษที่ผ่านมายารักษาโรคที่ทำหน้าที่ในปัจจัยการเจริญเติบโตได้รับการพัฒนาและการทดสอบทางคลินิก ยาตัวใหม่นี้ยับยั้งการมีส่วนร่วมของปัจจัยการเจริญเติบโตต่อผู้รับและส่งผลโดยตรงต่อกิจกรรมเอนไซม์ของพวกเขา ไม่น่าแปลกใจเลยว่าการพัฒนายาเสพติดสังเคราะห์ใหม่กับเป้าหมายประเภทนี้เป็นพื้นที่ที่มีแนวโน้มของเภสัชวิทยาระดับโมเลกุลที่ดึงดูดความสนใจอย่างใกล้ชิดของนักวิจัยทั่วโลก

กลุ่มวิจัยนานาชาติที่นำโดยศาสตราจารย์ Nickolai Barlev ซึ่งเป็นหัวหน้าห้องปฏิบัติการควบคุมการส่งสัญญาณด้วยเซลล์ที่ MIPT ได้แสดงให้เห็นว่ามีความเป็นไปได้ที่จะพัฒนายาต้านมะเร็งชนิดใหม่ขึ้นอยู่กับชนิดของอนุภาคที่เรียกว่า nanosized molecularly polymed polymerers nanoMIPs) NanoMIPs เป็นตัวเลือกโพลีเมอร์สังเคราะห์ที่มีแอนติบอดีที่มีโครงสร้าง 3 มิติซึ่งช่วยให้พวกเขาสามารถผูกเฉพาะกับชิ้นส่วนบางส่วนของโปรตีนเป้าหมายได้ เพื่อให้มั่นใจว่ามีความจำเพาะสูง ซึ่งแตกต่างจากแอนติบอดี nanoMIPs สามารถมีสารต่อต้านมะเร็งได้อีกด้วย ในการวิจัยของพวกเขาผู้เขียนได้พิสูจน์เป็นครั้งแรกว่าเป็นไปได้ที่จะสังเคราะห์ nanoMIPs ที่มีความสามารถในการคัดเลือกอย่างมีความผูกพันกับลำดับกรดอะมิโนของโปรตีนเป้าหมายของพวกเขา การศึกษายังแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการประยุกต์ใช้ nanoMIP ในการจัดส่งยาเป้าหมาย (รูปที่ 2)

NanoMIPs ถูกสังเคราะห์ขึ้นโดยมีโปรตีนเป้าหมายซึ่งทำให้เกิด "เครื่องหมาย" ในอนุภาคนาโน กระบวนการนี้เรียกว่า imprinting และสามารถนำไปเปรียบเทียบกับการหล่อแม่พิมพ์โดยผลิตภัณฑ์สุดท้ายจะใช้รูปทรงของแม่แบบเดิม ผ่านขั้นตอนนี้ nanoMIPs ได้รับความสามารถในการคัดเลือกโมเลกุลเป้าหมายและรู้จักกับมัน

เป้าหมายที่ผู้เขียนใช้ในการศึกษาคือตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (epidermal growth factor receptor) (EGFR) โปรตีนนี้มีการแสดงออกในหลายประเภทของเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ปอดสมองและมะเร็งเต้านมรวมถึงรูปแบบที่ก้าวร้าวที่สุดมะเร็งเต้านมสามชั้น ด้วยเหตุนี้ EGFR จึงเป็นหนึ่งในเป้าหมายแรกของยาต้านมะเร็งชนิดที่ใช้แอนติบอดี

ทีมงานได้ทำงานร่วมกับอนุภาคนาโนที่ได้ใช้วิธีการประทับตราคู่กับโมเลกุลเป้าหมายสองกลุ่มคือยา cytotoxic ชื่อว่า doxorubicin และ epitope เชิงเส้นของ EGFR (epitope เป็นส่วนหนึ่งของโมเลกุลเป้าหมายที่ได้รับการยอมรับจากแอนติบอดีที่ยึดติดกับมัน) ดังนั้นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายทั้งสองจึงผูก EGFR ไว้และให้การบำบัดรักษากับเซลล์มะเร็ง

แม้ว่าจะมีประสิทธิภาพในการใช้งานทางคลินิก แต่ยายากที่จะออกแบบและมีราคาแพงในการผลิตเนื้องอกที่มีการแสดงออกที่มากเกินไปของ EGFR จะได้รับการรักษาด้วย monoclonal antibodies ที่เฉพาะเจาะจงเพื่อรับตัวรับ (cetuximab หรือ Erbitux) อย่างไรก็ตามเนื่องจากยานั้นไม่เสถียร ปริมาณแอนติบอดี้ใหม่ ๆ ต้องได้รับการบริหารจัดการตลอดระยะเวลาการรักษาและค่าใช้จ่ายทั้งหมดของการรักษาด้วยวิธีนี้สามารถสูงถึง 100, 000 เหรียญได้ทางเลือกของแอนติบอดีสังเคราะห์เช่น nanoMIPs ไม่มีข้อ จำกัด ดังกล่าวนอกจากนี้ไม่เหมือน biomolecules เสถียรภาพของพวกเขาไม่ได้ขึ้นอยู่กับอุณหภูมิและความเป็นกรดซึ่งหมายความว่าพวกเขามีช่วงกว้างของการใช้งานที่มีศักยภาพมองไปข้างหน้าพวกเขาสามารถขยายช่วงของตัวเลือกที่ใช้ได้สำหรับการวินิจฉัยและการรักษาโรคต่างๆ "Barlev ซึ่งเป็นอาวุโสกล่าวว่า ผู้เขียนของการศึกษา

ยิ่งไปกว่านั้นการสังเคราะห์ nanoMIPs แบบเลือกไม่จำเป็นต้องมีการประทับของเซลล์ทั้งหมด แต่ต้องเฉพาะส่วนที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้นที่จะมีการตราตรึงใจ ส่วนเล็ก ๆ นี้คือ oligopeptide สั้น ๆ ถูกยึดติดกับเม็ดแก้วผ่านพันธะเคมีโควาเลนต์ ลูกปัดนั้นจะถูกผสมกับ monomers acrylamide และ doxorubicin Polyacrylamide ซึ่งแตกต่างจากโมโนเมอร์ของมันไม่มีอันตรายทางชีวภาพและถูกนำมาใช้ในการผลิตคอนแทคเลนส์อ่อน ๆ เหนือสิ่งอื่นใด เมื่ออุณหภูมิเพิ่มขึ้นโมโนเมอร์จะเริ่มเกิดโพลิเมอร์ไรเซชันขึ้นรูปอนุภาคขนาด 100-200 นาโนเมตรซึ่งรวมถึง doxorubicin และมีโมเลกุลของโปรตีนเป้าหมาย โมโนเมอร์ที่ไม่ผ่านปฏิกิริยาและอนุภาคนาโนที่ไม่จำเพาะจะถูกชะออกในขณะที่ "แอนติบอดีพลาสติก" สังเคราะห์ยังคงผูกพันกับลูกแก้ว (รูปที่ 3)

เป็นครั้งแรกที่เราได้ผลิต nanoMIPs polyfunctional ที่มีคุณสมบัติในการรับรู้โปรตีนตามเป้าหมายที่เลือกไว้และเหมาะสำหรับการส่งมอบยาที่เฉพาะเจาะจงซึ่งเป็นไปไม่ได้เนื่องจากเทคโนโลยีที่มีอยู่สำหรับการสังเคราะห์ nanoMIP ไม่อนุญาตให้เราสามารถกำหนดเงื่อนไขที่เป็นอนุภาคได้ ดังนั้นเราจึงสามารถแก้ปัญหานี้โดยใช้การสังเคราะห์แบบ solid-phase เป้าหมายถัดไปของเราคือการสร้าง ferromagnetic nanoMIP ซึ่งจะช่วยเพิ่มศักยภาพในการวินิจฉัยและการรักษาของ "แอนติบอดีพลาสติก" ของเรา "Barlev" กล่าวว่า

ผลของการศึกษายังได้แสดงความเป็นพิษปานกลางและเฉพาะเจาะจงของอนุภาคนาโนต่อเซลล์เนื้องอก โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเป็นพิษนั้นเกิดจากการรวมตัวของ doxorubicin ในระหว่างขั้นตอนการทำโพลีเมอไรเซชันเนื่องจากอนุภาคนาโนที่ควบคุมไม่ได้มีสารต่อต้านมะเร็งไม่ได้มีผลต่อเซลล์ นอกจากนี้เมื่อมีการใช้ nanoMIPs ในการรักษาเซลล์จะพัฒนาดีเอ็นเอหลายช่วงซึ่งเป็นปฏิกิริยาเฉพาะต่อผลของ doxorubicin ในที่สุดความผูกพันของ "แอนติบอดีพลาสติก" กับ EGFR ทำให้ความหนาแน่นของตัวรับในผิวเซลล์ลดลง

ผลการรักษาที่เป็นไปได้ของ nanoMIP ในการรักษาเนื้องอกที่ขึ้นกับ EGFR นั้นเป็นผลมาจากปัจจัย 3 ประการ ได้แก่ ผลของ cytotoxic โดยตรงของยาต้านมะเร็งที่ส่งไปยังเซลล์การกำบังตัวรับออกจากแกนด์และการลดความเข้มข้นของ EGFR ใน ผิวเซลล์ ประสบความสำเร็จในการทดลองในหลอดทดลองพบว่า nanoMIPs ถือเป็นคำมั่นสัญญาว่าเป็นยานพาหนะสำหรับการจัดส่งยาเป้าหมายและเรียกร้องให้มีการวิจัยเพิ่มเติม

menu
menu